ГЕЛИОФАРМ

БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ КОМПАНИЯ
Heliopharm Scientific Research Biotechnology 

 

Новости компании

Физиология Гормона Роста

Гормон роста секретируется соматотрофами, на долю которых приходится примерно 50% всех клеток передней доли гипофиза. Нормальный гипофиз содержит 3—5 мг ГР и секретирует в сутки 500—875 мкг этого гормона. Ген, кодирующий ГР, расположен на 17-й хромосоме. Значение дополнительных генов, имеющих отношение к синтезу ГР, неизвестно. Гормон роста человека представляет собой одноцепочечный полипептид, содержащий 191 аминокислоту (мол. масса 22 000) с двумя дисульфидными связями в цепи. ГР отщепляется от более крупной (мол. масса 28 000) молекулы предшественника. ГР запасается в цитоплазматических гранулах в форме полимера с высокой мол. массой.
Структура ГР сходна с таковой плацентарного лактогена человека (чПЛ, хорионb_1431_1ический соматомаммотропин). Структурная гомология между двумя этими гормонами составляет 92%). Гены ГР и чПЛ расположены на одной и той же хромосоме и образуются, по-видимому, путём генной дупликации.
В крови преобладает мономерный ГР (мол. масса 22 000). Формы с большей мол. массой могут представлять собой димеры (например, большой ГР с мол. массой 44 000), которые, по-видимому, секретируются гипофизом. Хотя при использовании наборов для радиоиммунологического определения ГР определяется и большой ГР, он обладает меньшей биологической активностью. Для ГР характерна импульсная секреция, и в течение большей части суток его концентрация в крови низка. Период полужизни гормона в плазме составляет 20—30 мин.
ГР необходим для нормального линейного роста. Недостаточность гормона роста сопровождается низкорослостью, а избыток его (до закрытия эпифизарных щелей)— гигантизмом. ГР, по-видимому, не является главным непосредственным стимулятором роста, а действует косвенно через факторы сыворотки. Образование этих факторов, известных под названием соматомединов (СМ, гормоны, опосредующие действие соматотропина), или инсулиноподобных факторов роста (ИФР), зависит от ГР, и именно они, очевидно, ответственны за стимуляцию роста (см. также гл.322). Соматомедин С (инсулиноподобный фактор роста 1, ИФР-1/СМ-С)— наиболее активный в отношении роста соматомедин — образуется в печени и в других тканях. Он представляет собой небольшой щелочной белок (мол. масса 7600), циркулирующий в связанном с крупной молекулой-носителем (мол. масса 140 000) виде. Период полужизни этого комплекса 3—18 ч, тогда как для несвязанного гормона—20—30 мин. Поэтому концентрация ИФР-1/СМ-С на протяжении суток остается относительно постоянной в отличие от колеблющегося уровня самого ГР. Каким образом печень интегрирует импульсы секреции ГР в продукцию соматомедина, неизвестно, Больше того, локальное образование ИФР-1/СМ-С может играть важную роль в опосредовании паракринных ростовых эффектов.
Соматомедин С и второй соматомедин (соматомедин А) обладают структурной гомологией с проинсулином, причем соматомединам свойственны некоторые инсулиноподобные эффекты. Больше того, ГР является тропным фактором в отношении секреции инсулина, облегчая его выброс в ответ на различные секретогены, а у лиц с недостаточностью ГР нарушена секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. В свете этих данных инсулин также мог бы рассматриваться как соматомедин.
2222222В пренатальном и неонатальном периодах рост не зависит от ГР, как об этом свидетельствует нормальная длина тела новорожденных с недостаточностью ГР от матерей с той же недостаточностью. Тем не менее уровень ИФР-1 /СМ-С во время беременности увеличивается и его концентрация коррелирует с концентрацией чПЛ, которая и могла бы регулировать продукцию соматомедина. Играют ли соматомедины физиологическую роль inutero, неизвестно. У новорожденных уровень ИФР-1/СМ-С примерно вдвое ниже, чем у взрослых, и на протяжении детства постепенно увеличивается, достигая взрослых значений к 8—10-летнему возрасту. Уровень ИФР-1/СМ-С зависит от питания, снижаясь при его нарушении. Во время бурного роста в пубертатном периоде концентрация ИФР- 1/СМ-С увеличивается, что, вероятно, и обусловливает ускорение роста в этот период. При недостаточности эстрогенов уровень ИФР-1/СМ-С не повышается.
Хотя концентрация ИФР-1/СМ-С коррелирует с линейным ростом, корреляция эта неполная, и поэтому ГР мог бы обладать некоторым прямым влиянием на рост или вызывать продукцию соматомединов непосредственно в клетках-мишенях.
Важны и другие метаболические эффекты ГР. Он представляет собой анаболический гормон, стимулирующий включение аминокислот в белок. Хотя в значительной степени этот эффект опосредуется соматомединами, ГР способен и прямо стимулировать поглощение аминокислот в некоторых системах. Поэтому неудивительно, что отдельные аминокислоты, например аргинин, являются мощными стимуляторами секреции ГР.
ГР может оказывать прямой эффект и как антагонист инсулина. Больные с недостаточностью ГР особенно чувствительны к инсулиновой гипогликемии; у больных с избытком ГР развивается инсулинорезистентность. ГР служит одним из контррегуляторных гормонов, способствующих восстановлению уровня сахара в крови, снизившегося под действием инсулина . Вероятно, он также играет роль в патогенезе феномена утренней зари— повышении уровня глюкозы в плазме у больных сахарным диабетом в ранние утренние часы. Гипогликемия служит мощным стимулом секреции ГР, а острое повышение содержания сахара в крови ингибирует его секрецию. ГР увеличивает выход свободных жирных кислот из адипоцитов. Выпадение этого эффекта может определять ожирение у детей с недостаточностью ГР. Повышение концентрации свободных жирных кислот обычно снижает секрецию ГР. Этот гормон противодействует влиянию инсулина на поглощение сахара и высвобождение жирных кислот, но способствует анаболическому эффекту инсулина в отношении захвата аминокислот тканями.
В течение большей част дня уровень ГР в сыворотке неопределим. Его пики наблюдаются после приема пищи, а во время сна он прогрессивно увеличивается. У растущих детей интегральный суточный уровень ГР выше, чем у взрослых.
ГР находится под двойной гипоталамической регуляцией. Его секрецию стимулирует рилизинг-фактор гормона роста (ГРГ, соматокринин) и ингибирует рилизингибиторный гормон гормона роста (соматостатин, соматотропин-рилизингибиторный фактор, СРИФ). Более важную роль играет, очевидно, ГРГ, так как- при перерезке ножки гипофиза секреция ГР снижается. После введения животным антител к ГРГ пики секреции ГР исчезают, рост прекращается. После введения антител к соматостатину секреторные пики ГР сохраняются, но исходный его уровень возрастает. После одновременного введения антител к ГРГ и соматостатину пики исчезают, но исходный уровень растет. Хотя ГРГ и соматостатин содержатся в разных нейронах, их терминали взаимосвязаны.
Рилизинг-фактор гормона роста. ГРГ впервые был выделен из ГРГ-секретирующей аденомы островков

1-181111 поджелудочной железы у больного акромегалией. Ключом к постановке диагноза явилась патоморфологическая картина гипофиза: гиперплазия соматотрофов, а не аденома, характерная для акромегалии. После этого ГРГ был идентифицирован и в гипоталамусе человека.
ГРГ состоит из 44 аминокислот,29 из которых необходимы для его полной активности. Он принадлежит к семейству молекул, включающему секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) и желудочный ингибиторный пептид (ЖИП). Главным продуцентом ГРГ является дугообразное ядро гипоталамуса, хотя немного ГРГ-нейронов обнаруживается и в вентромедиальном ядре. Аксоны, содержащие ГРГ, проецируются в срединное возвышение и оканчиваются на портальных сосудах ГРГ присутствует и в нормальной поджелудочной железе.ГРГ стимулирует секрецию ГР invitroи invivo. Этот эффект зависит от кальция и опосредуется, по-видимому, циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ). Внутривенное введение ГРГ (0,1—3,3 мкг/кг массы тела) вызывает максимальный выброс ГР на 30—60-й минуте с возвращением к исходному уровню через 2—3 ч. Реакция ГР на ГРГ снижается с возрастом, особенно после 40 лет.
Соматостатин. Циклический тетрадекапептид соматостатин — это не только гипоталамический рилизинг-гормон. Он присутствует во многих других тканях. В гипоталамусе соматостатин образуется в основном в перивентрикулярной и медиальной преоптической областях. Он обнаруживается в нейросекреторных гранулах аксонов, оканчивающихся в срединном возвышении. Кроме того, соматостатин синтезируется и распределяется по всему мозгу, выполняя функцию нейротрансмиттера во многих областях, включая спинной мозг, мозговой ствол и кору головного мозга. Соматостатин присутствует также в желудочно-кишечном тракте. Особые соматостатинсекретирующие клетки (D-клетки) островков поджелудочной железы принимают участие в регуляции секреции инсулина и глюкагона, что служит примером паракринной регуляторной функции соматостатина.
Соматостатин образуется в результате процессинга более крупной молекулы предшественника и существует в двух формах:28- и 14-членного пептида. Соматостатин, состоящий из 28 аминокислотных остатков, обладает большим периодом полужизни.
Соматостатин-14 обладает большим сродством к рецепторам гипоталамуса и коры головного мозга и сильнее тормозит секрецию глюкагона. Соматостатин и его аналоги пытаются применять в лечении акромегалии, секретирующих опухолей поджелудочной железы, панкреатита, острых язв желудка и стрессорного гастрита.
Соматостатин тормозит секрецию ГР и снижает его реакцию на средства, усиливающие секрецию. Он снижает также уровень ТТГ в сыворотке крови здорового и больного гипотиреозом человека и ослабляет реакцию ТТГ на ТРГ. Вероятно, именно соматостатин обусловливает вторичный гипотиреоз, развивающийся иногда у детей с недостаточностью ГР, которые получают соматотропин с лечебной целью. Соматостатин слабо влияет на секрецию пролактина, гонадотропинов или АКТГ у здорового человека, но может снижать концентрацию АКТГ у больных с синдромом Нельсона. Соматостатиномы представляют собой редко встречающиеся опухоли из островковых клеток поджелудочной железы или клеток двенадцатиперстной кишки, секретирующие соматостатин.
Секреция гормона роста находится под сложным физиологическим контролем. Различные факторы действуют, вероятно, через ГРГ и соматостатин. Важное влияние на секрецию ГР по механизму обратной связи оказывает ИФР-1/СМ-С. Повышение концентрации последнего тормозит секрецию ГР как за счет повышения продукции соматостатина, так и благодаря непосредственному влиянию на гипофиз. Снижение уровня ИФР-1/СМ-С, вызываемое голоданием, приводит к компенсаторному усилению секреции ГР.
На секрецию ГР влияют многие нейротрансмиттеры:
1.Гипоталамический дофамин — основной пролактинингибирующий фактор — стимулирует секрецию ГР, способствуя высвобождению ГРГ. Дофамин обладает и прямым, но слабо выраженным угнетающим аффектом на секрецию ГР, хотя этот эффект преодолевается его гипоталамическим действием на секрецию ГРГ. После перорального введения предшественников или агонистов дофамина, способных проникать через гематоэнцефалический барьер (таких как леводопа, апоморфин или бромкриптин), концентрация ГР в сыворотке повышается. Эффект этих соединений можно использовать для тестирования адекватности секреции ГР (резервы ГР).
2.a-Адреиергические агонисты, такие как клонидин, стимулируют секрецию ГРГ и ГР, тогда как a-блокатор фентоламин предотвращает повышение уровня ГР. Ряд стимуляторов ГР, включая инсулиновую гипогликемию, аргинин и физическую нагрузку, действует через a-адренергические механизмы, b-Адренергические блокаторы потенцируют стимулирующий ГР эффект клонидина (и многих других веществ, включая леводопу), возможно, за счет торможения секреции соматостатина.
3.Агонисты серотонина стимулируют секрецию ГР, причем повышение его секреции ночью может быть опосредовано именно серотонином, так как ципрогептадин (антагонист серотонина) блокирует связанное со сном повышение уровня ГР.
1-28При ожирении реакция ГР на многие стимулы, включая сам ГРГ, снижается. После уменьшения массы тела нормальная динамика ГР восстанавливается. Напротив, у лиц с недостаточным питанием, в том числе у женщин с нервной анорексией, концентрация ГР нередко повышена, что обусловлено, вероятно, снижением уровня ИФР- 1/СМ-С. В результате перорального приема глюкозы содержание ГР в сыворотке и его реакция на ГРГ снижаются.
На секрецию ГР влияют и некоторые гормоны. Большинство факторов, стимулирующих секрецию ГР, у женщин действует сильнее, чем у мужчин. Это может быть связано с эффектом эстрогенов. При тестировании резервов ГР у детей может потребоваться предварительное введение эстрогенов, чтобы полностью выявить эти резервы. Хотя эстрогены повышают концентрацию ГР, они в то же время ослабляют его биологический эффект, блокируя продукцию соматомединов. Это напоминает взаимодействия эстрогенов с пролактином, когда секреция гормона усиливается, но его лактогенный эффект ослабляется. Глюкокортикоиды ингибируют секрецию ГР и могут уменьшать также действие соматомединов, что объясняет выраженное угнетение роста у детей, получающих соответствующие препараты.